清華大學(xué)戴瓊海哪里人 清華大學(xué)戴瓊海團(tuán)隊(duì)開啟數(shù)字自適應(yīng)光學(xué)成像新時(shí)代 |...

戴瓊海，中國(guó)工程院院士、北京信息科學(xué)與技術(shù)國(guó)家研究中心主任、清華大學(xué)信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長(zhǎng)、腦與認(rèn)知科學(xué)研究院院長(zhǎng)、中國(guó)人工智能學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)，現(xiàn)任民革中央教科文衛(wèi)體委員會(huì)副主任。長(zhǎng)期致力于立體視覺(jué)、計(jì)算攝像學(xué)和人工智能等領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論和鬧核關(guān)鍵譽(yù)*技術(shù)創(chuàng)新，近年來(lái)主要從事國(guó)際交叉前沿——腦科學(xué)與新一代人工智能理論的研究，包括多維多尺度計(jì)算攝像儀器、光電認(rèn)知計(jì)算的理論架構(gòu)、算法與芯片等。主持承擔(dān)973項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重大儀器項(xiàng)目等國(guó)家級(jí)重大科研項(xiàng)目，以第一完成人在立體視頻重建與顯示、新一代立體視覺(jué)理論與關(guān)鍵技術(shù)等方面獲得突破性成果，分別在2016年獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、2012年獲國(guó)家技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)和2008年獲國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)。被*北液虛掘京市委、市*授予2017—2018年度“首都精神文明建設(shè)獎(jiǎng)”榮譽(yù)稱號(hào)。

不再僅僅只是看肉眼所見，活體環(huán)境下的微觀世界也正在向我們展示它獨(dú)特的 “風(fēng)景”。

歷時(shí)三年的艱苦攻關(guān)，清華大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)成功打破傳統(tǒng)光學(xué)成像局限，創(chuàng)造性提出數(shù)字自適應(yīng)光學(xué)框架，發(fā)明了掃描光場(chǎng)成像技術(shù)，自主研制出掃描光場(chǎng)顯微鏡，合稱為 DAOSLIMIT （Digital Adaptive Optics Scanning Lightfield Mutual Iterative Tomography），這意味著活體三維、長(zhǎng)時(shí)間、高分辨率的顯微觀測(cè)最終成為現(xiàn)實(shí)。

2021 年 5 月 25 日，題為《數(shù)字自適應(yīng)光學(xué)迭代層析成像技術(shù)使三維亞細(xì)胞毫秒尺度活動(dòng)的小時(shí)級(jí)長(zhǎng)時(shí)活體觀測(cè)成為可能》（Iterative tomography with digital adaptive optics permits hour-long intravital observation of 3D subcellular dynamics at millisecond scale）的研究論文，在線發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）期刊上。

該論文由清華大學(xué)腦與認(rèn)知科學(xué)研究院、自動(dòng)化系戴瓊海課題組，以及該校生命學(xué)院俞立課題組合作完成。該研究將儀器研發(fā)與生命科學(xué)應(yīng)用緊密結(jié)合，通過(guò)深入地交叉合作、迭代開發(fā)，構(gòu)建了一套可解決一系列具體生命科學(xué)問(wèn)題的超級(jí)顯微鏡，為未來(lái)更多生物發(fā)現(xiàn)提供了可能。

論文第一作者、清華大學(xué)自動(dòng)化系博士后吳嘉敏向 DeepTech 介紹：“這項(xiàng)研究最大的成就在于，DAOSLIMIT 能夠在大范圍的成像視野內(nèi)，實(shí)現(xiàn)分塊自適應(yīng)光學(xué)，以橫向 220nm 和軸向 400nm 的光學(xué)衍射極限分辨率，保持毫秒級(jí)的三維成像速度，將哺乳動(dòng)物活體三維連續(xù)觀測(cè)時(shí)長(zhǎng)提高到小時(shí)級(jí)，活體成像時(shí)空分辨率大幅提升，而光照對(duì)樣本的光毒性卻大大降低?！?

現(xiàn)階段，在離體培養(yǎng)的細(xì)胞上進(jìn)行生命科學(xué)研究仍然是主要手段，比如培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞，在體外就可以很輕易被殺死。而一旦腫瘤細(xì)胞在活體環(huán)境內(nèi)，有著三維血管以及各種各樣細(xì)胞因子的影響，會(huì)讓很多藥物束手無(wú)策。

吳嘉敏表示：“我們認(rèn)為生命科學(xué)研究發(fā)展的趨勢(shì)，是從體外細(xì)胞這種相對(duì)簡(jiǎn)單模式到活體環(huán)境下去觀測(cè)大量不同細(xì)胞、不同細(xì)胞器間在不同時(shí)空尺度下交互的真實(shí)過(guò)程，比如果蠅、斑馬魚、小鼠、非人靈長(zhǎng)類等模式動(dòng)物，這種越來(lái)越復(fù)雜的動(dòng)物模型可能會(huì)給人類帶來(lái)更直接的幫助。但這也給傳統(tǒng)成像帶來(lái)前所未有的挑戰(zhàn)，因?yàn)樯矬w內(nèi)成像環(huán)境非常復(fù)雜，變化非?？欤瑐鹘y(tǒng)的顯微成像很難在活體環(huán)境內(nèi)達(dá)成較好的成像效果。這就好比學(xué)車的時(shí)候從固定的訓(xùn)練場(chǎng)里轉(zhuǎn)變到復(fù)雜的城市街道以及森林山地一樣?！?

受到三維組織分布、光學(xué)像差、光毒性等諸多因素的限制，在哺乳動(dòng)物活體環(huán)境內(nèi)進(jìn)行高速亞細(xì)胞分辨率長(zhǎng)時(shí)程觀測(cè)，始終是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題，極大地制約了腦科學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤學(xué)等等的深入研究。

正是出于實(shí)現(xiàn)高分辨率長(zhǎng)時(shí)程觀測(cè)的初衷，該課題組展開了長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)研究，而辛苦耕耘終將有收獲，此項(xiàng)研究成果把一切都變成了可能。

DAOSLIMIT 的這三個(gè)突破，其實(shí)是以一套技術(shù)去整體實(shí)現(xiàn)的過(guò)程。

首先它是一個(gè)全新的成像技術(shù)框架，能夠動(dòng)態(tài)獲取成像場(chǎng)景的三維信息，并能在較大軸向范圍內(nèi)保持場(chǎng)景的聚焦，充分利用被激發(fā)的整個(gè)三維體內(nèi)的熒光光子，從而能用極微弱光照去來(lái)激發(fā)整個(gè)三維體，并保持足夠高的信噪比。

傳統(tǒng)光場(chǎng)成像，可以通過(guò)多角度獲得三維信息但嚴(yán)重?fù)p失了空間分辨率，主要原因是受到海森堡不確定性原理的限制，在空間分辨率和角度分辨率之間存在難以彌補(bǔ)的矛盾，無(wú)法同時(shí)獲得很高的空間分辨率和很高的角度分辨率。

而 DAOSLIMIT 成像方法的最大優(yōu)勢(shì)，在于它繞過(guò)了這種矛盾，它能充分利用微透鏡本身的光學(xué)衍射帶來(lái)多角度間的頻率耦合，結(jié)合高速空間掃描，借鑒疊層成像的概念，先損失一部分空間分辨率去獲取足夠的角度分辨率，再利用樣本時(shí)空連續(xù)性的約束，去恢復(fù)足夠的空間分辨率，從而同時(shí)獲得高的空間與角度分辨率。

另外一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，DAOSLIMIT 提出了數(shù)字自適應(yīng)光學(xué)的框架。在活體組織內(nèi)，三維折射率的不均勻分布所引起的像差，導(dǎo)致深層成像的分辨率都非常的低。

DAOSLIMIT 通過(guò)不同角度的光線采集，在數(shù)字端進(jìn)行像差估計(jì)和恢復(fù)，可以非常高速地實(shí)現(xiàn)大范圍的自適應(yīng)光學(xué)矯正。最終保證活體成像的時(shí)候，分辨率也能夠達(dá)到衍射極限。

“遷移體” 是清華大學(xué)俞立實(shí)驗(yàn)室近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞器。得益于 DAOSLIMIT 的運(yùn)用，遷移體能夠在活體哺乳動(dòng)物內(nèi)被清晰觀測(cè)。

吳嘉敏表示：“我們同時(shí)在多種實(shí)驗(yàn)中觀測(cè)到了遷移體，分別是在斑馬魚與小鼠的活體內(nèi)，清晰地觀測(cè)到了遷移體和絲狀偽足在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的生成與變化，以及一系列可能存在的功能?！?

遷移體在免疫反應(yīng)方面，會(huì)起到類似烽火臺(tái)的作用。免疫細(xì)胞遍布在肝臟表面，移動(dòng)的時(shí)候留下很多遷移體。哪里發(fā)生細(xì)菌感染或者免疫反應(yīng)，遷移體就會(huì)去通知鄰近的免疫細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)大范圍的信息交流。

而腫瘤轉(zhuǎn)移與此類似，比如腫瘤細(xì)胞有時(shí)候會(huì)被限制在一些比較狹窄的血管難以通過(guò)，它就會(huì)主動(dòng)吐出囊泡，去做到更好的擴(kuò)散。而當(dāng)腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)會(huì)受到?jīng)_擊時(shí)，它還會(huì)在相鄰細(xì)胞間生成絲狀結(jié)構(gòu)，幫助抵抗血流流速的壓力。

至于為什么會(huì)選擇斑馬魚和小鼠來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)？原因在于它們是生物科學(xué)研究中比較典型的模式動(dòng)物。斑馬魚是脊椎動(dòng)物，特別是斑馬魚幼魚會(huì)比較透明，成像更容易。

而小鼠是很小的一個(gè)哺乳動(dòng)物。模式動(dòng)物越接近人，觀測(cè)到的現(xiàn)象才越能夠?qū)θ祟?健康 產(chǎn)生越直接的影響。

吳嘉敏認(rèn)為對(duì)這種遷移體的觀察，可能會(huì)對(duì)未來(lái)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)帶來(lái)幾個(gè)方面的改變：

第一個(gè)改變是，現(xiàn)在生命科學(xué)研究的許多細(xì)胞或者細(xì)胞器，可能會(huì)在活體環(huán)境下展示新的功能或者說(shuō)新的現(xiàn)象，而這些現(xiàn)象是以往培養(yǎng)的細(xì)胞中不具備的，比如說(shuō)免疫感染或者腫瘤轉(zhuǎn)移；

第二個(gè)改變是，遷移體提供了一種新的細(xì)胞相互交互方式。以往人們認(rèn)為，細(xì)胞是通過(guò)互相接觸進(jìn)行的細(xì)胞交互。但現(xiàn)在有了新發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞可能類似于我們寄快遞，會(huì)在某個(gè)位置拋下一個(gè)遷移體，通過(guò)這個(gè)遷移題實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)距離的傳輸，比如腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。這種新的細(xì)胞交互方式，可能會(huì)給生命科學(xué)會(huì)拓展更多的研究領(lǐng)域；

第三個(gè)改變，體現(xiàn)在臨床應(yīng)用上，研究人員發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)，囊泡的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于細(xì)胞本身的數(shù)量。好比如 100 毫升血液，它包含一個(gè)腫瘤細(xì)胞的概率是非常低的，但 100 毫升血液包含有腫瘤遺傳物質(zhì)囊泡的概率，卻會(huì)有顯著的提升。這為未來(lái)的早期癌癥研究，提供了一個(gè)新的思路。

“門捷列夫曾經(jīng)說(shuō)過(guò)，科學(xué)從測(cè)量開始。列文虎克發(fā)明了顯微鏡，才打開了整個(gè)微觀世界的大門，正所謂工欲善其事必先利其器，我覺(jué)得科學(xué)儀器的發(fā)展，能夠不斷地開拓人類認(rèn)知的邊界。因此我科研上的初心，就是通過(guò)自己的努力，不斷去開闊人類認(rèn)知視野，拓展科學(xué)的邊界?！?吳嘉敏表示。

而 DAOSLIMIT 顯然就是一個(gè)這樣的科學(xué)儀器，通過(guò)計(jì)算成像的手段，讓人們?nèi)チ私饣蛘哒f(shuō)看到更廣泛的一個(gè)世界，從而推動(dòng)包括細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤學(xué)、腦科學(xué)等在內(nèi)的整個(gè)自然科學(xué)的進(jìn)步。

因?yàn)橄襁@類基礎(chǔ)科學(xué)，包括細(xì)胞與細(xì)胞間的交互作用以及細(xì)胞器間的交互作用，在單個(gè)細(xì)胞層面已經(jīng)取得了不少研究成果。

吳嘉敏告訴 DeepTech：“但是當(dāng)某個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞器處于真實(shí)的生命體內(nèi)時(shí)，表達(dá)的功能可能會(huì)涉及到一些更復(fù)雜的層面，而在體外并不具備這樣的研究環(huán)境。由于在活體內(nèi)的傳統(tǒng)成像難以觀測(cè)，因此我們只能通過(guò)旁敲側(cè)擊的方法去理解它扮演的角色。而我們?yōu)檫@系列問(wèn)題都提供了一種新的解決方案?！?

最重要的是，DAOSLIMIT 的實(shí)用價(jià)值并不止于此。

首當(dāng)其沖的就是藥物篩選，比如一些往常異常艱難的關(guān)于類器官的藥物篩選，因?yàn)橛辛烁玫某上衲芰?，人們就可以在活體的環(huán)境下，給出更多更真實(shí)、更高效的藥物篩選建議。

據(jù)他介紹，團(tuán)隊(duì)下一步要做的是介觀尺度的動(dòng)態(tài)三維成像，一方面它能夠助力實(shí)現(xiàn)百萬(wàn)，千萬(wàn)量級(jí)的神經(jīng)同步記錄，另外也能夠去開拓被他稱之為介觀尺度的生命科學(xué)，這也是戴瓊海院士團(tuán)隊(duì)一直努力的方向。

除此之外還可以引申到另外一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)橐酝墓怙@系統(tǒng)設(shè)計(jì)更多的是為人眼進(jìn)行的設(shè)計(jì)，表現(xiàn)為一種模擬化的成像方式，從而對(duì)光學(xué)信號(hào)進(jìn)行模擬變換，讓人眼看到的圖像更清晰。但是在信息化智能時(shí)代，我們需要設(shè)計(jì)一種新的光學(xué)系統(tǒng)，它是為機(jī)器服務(wù)的，智能光場(chǎng)成像就是其中的典型。

未來(lái)，科學(xué)儀器的地位將會(huì)不斷提升，也必定會(huì)有更多新穎、先進(jìn)的機(jī)器涌現(xiàn)出來(lái)，陪伴著人類開拓更廣闊的科研無(wú)人區(qū)。